作為兒童和青少年常見的一種精神疾病，孤獨(dú)癥(又稱自閉癥)致病機(jī)理及醫(yī)療研究長期以來備受學(xué)界和社會廣泛關(guān)注。

中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所(遺傳發(fā)育所)10月27日在北京舉行腦疾病家犬模型成果研討會宣布，該所張永清團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中外多家科研機(jī)構(gòu)長期協(xié)力攻關(guān)，在國際上首創(chuàng)孤獨(dú)癥家犬模型，基因編輯突變?nèi)行?fù)現(xiàn)孤獨(dú)癥患者的核心臨床表現(xiàn)即社交障礙，并建立了適用于家犬模型的表型檢測體系如瞳孔大小實(shí)時(shí)測量技術(shù)。

這項(xiàng)孤獨(dú)癥研究重要突破成果近日在施普林格·自然旗下專業(yè)學(xué)術(shù)期刊《分子精神病學(xué)》(Molecular Psychiatry)以姊妹篇論文形式在線發(fā)表，表明中國科學(xué)家家領(lǐng)導(dǎo)開展的孤獨(dú)癥家犬模型工作得到國際同行認(rèn)可，也為下一步開發(fā)利用家犬模型開展腦疾病的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究奠定了基礎(chǔ)。

中國腦計(jì)劃重點(diǎn)關(guān)注疾病之一

論文共同通訊作者張永清研究員介紹說，孤獨(dú)癥全稱孤獨(dú)癥譜系障礙(Autism spectrum disorder, ASD)，是一種由腦部發(fā)育障礙所導(dǎo)致的疾病，突觸后致密區(qū)支架蛋白SHANK3基因突變是導(dǎo)致孤獨(dú)癥最常見的突變之一。

目前，中國兒童的孤獨(dú)癥患病率約為1%，迄今尚無有效治療方法，嚴(yán)重影響患者的日常生活與社交能力，因而是中國腦計(jì)劃重點(diǎn)關(guān)注的疾病之一。

家犬是精神疾病理想動物模型

張永清指出，腦功能與腦疾病的研究離不開合適的動物模型。目前國際上常用小鼠作為孤獨(dú)癥研究模型。然而，小鼠(平滑腦)和人類(溝回腦)在大腦結(jié)構(gòu)、功能和行為(小鼠主要依賴嗅覺而人主要依賴視覺處理社交信息)上存在明顯差異，這些差異大大限制了孤獨(dú)癥小鼠模型研究成果的臨床轉(zhuǎn)化。許多在小鼠神經(jīng)精神疾病模型上有效的藥物在病人上效果有限，凸顯了開發(fā)其他動物模型的必要性。

近年來，中國科學(xué)家在世界上已首創(chuàng)孤獨(dú)癥的非人靈長類模型，但非人靈長類成本高、繁殖慢，因而限制了靈長類模型的應(yīng)用潛力和規(guī)模。

張永清表示，經(jīng)過幾萬年的進(jìn)化和選育，家犬是與人類最親近的伴侶動物，其最顯著的生物學(xué)特點(diǎn)是高度發(fā)達(dá)的情感認(rèn)知功能，善于與人進(jìn)行有效的交流。家犬性格溫順，配合度高，便于開展行為學(xué)研究，因其具備豐富的社交、情感和共情特征等優(yōu)勢，也是幫助科學(xué)家攻克社交和情感等相關(guān)神經(jīng)精神疾病的理想動物模型。

此外，家犬繁殖周期短(8-12個(gè)月性成熟，孕期2個(gè)月，兩年生三胎，4-8只/窩)，因而可在短時(shí)間內(nèi)繁育足量突變體動物。犬類作為模式動物擁有悠長的研究歷史，合作研究團(tuán)隊(duì)預(yù)期，這次孤獨(dú)癥犬模型的成功構(gòu)建，將促進(jìn)其病理生理機(jī)制的闡明，并為開發(fā)新的藥物和治療措施提供新的實(shí)驗(yàn)體系。

國際上首創(chuàng)孤獨(dú)癥家犬模型

張永清團(tuán)隊(duì)長期致力于研究基因突變導(dǎo)致孤獨(dú)癥的神經(jīng)機(jī)制，這次研究中，他們與北京希諾谷生物科技有限公司、中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、中國科學(xué)院昆明動物研究所、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院等單位通力合作，歷時(shí)近8年，利用基因編技術(shù)CRISPR/Cas9成功構(gòu)建Shank3基因突變?nèi)⒎庇齻鞔?，目前該突變?nèi)芎脧?fù)現(xiàn)了孤獨(dú)癥患者典型社交回避和緊張焦慮的臨床表現(xiàn)。

在發(fā)表的其中一篇論文中，合作團(tuán)隊(duì)利用基因編輯技術(shù)，充分發(fā)揮家犬豐富多樣的社交行為和高度發(fā)達(dá)的情感認(rèn)知功能的獨(dú)特優(yōu)勢，以臨床上常見的Shank3基因突變?yōu)榍腥朦c(diǎn)在國際上首創(chuàng)孤獨(dú)癥家犬模型。研究結(jié)果顯示，Shank3基因突變?nèi)m然社交動機(jī)正常，但發(fā)起社交接觸后表現(xiàn)出明顯的社交退縮行為，并且面對困難時(shí)向人類求助的主動性也顯著降低。

尾巴位置與擺動能夠?qū)崟r(shí)反映家犬的心理狀態(tài)，突變?nèi)舶拖麓箠A于兩股之間，擺動幅度與頻率大大降低，表明突變體在社交時(shí)處于焦慮與恐懼狀態(tài)。此外，放射性免疫測定顯示與壓力相關(guān)的激素皮質(zhì)醇在突變體血清中顯著增加。

研發(fā)出適用家犬的瞳孔測量儀

在另一篇論文中，張永清團(tuán)隊(duì)與中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院蔚鵬飛研究員團(tuán)隊(duì)、英國林肯大學(xué)郭昆教授合作研發(fā)出適用于家犬的瞳孔測量儀，使用基于人工智能的瞳孔檢測算法，實(shí)現(xiàn)了對家犬瞳孔大小的實(shí)時(shí)測量。

瞳孔大小的縮放除了與光線強(qiáng)度變化有關(guān)外，還與心智負(fù)荷和情緒狀態(tài)有關(guān)。利用該瞳孔大小實(shí)時(shí)測量儀，合作團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)突變體的瞳孔在不同刺激條件下的反應(yīng)異常。例如，人與犬同時(shí)佩戴瞳孔測量儀時(shí)進(jìn)行社交互動，正常犬與人互動會出現(xiàn)瞳孔縮放的同步化，而突變?nèi)羞@種同步化被破壞。

突變體的瞳孔反應(yīng)異常提供了一個(gè)全新的范式解析孤獨(dú)癥患者的感知覺異常，并為孤獨(dú)癥診斷和治療策略的研發(fā)提供新的檢測體系。合作團(tuán)隊(duì)表示，期望本項(xiàng)研究成果能成功轉(zhuǎn)化應(yīng)用，快速推動孤獨(dú)癥的治療研究，早日攻克治愈孤獨(dú)癥。